L’idea di un edificio a forma di croce nasce in questo periodo ed è particolarmente usato nelle strutture dedicate alle memorie dei martiri. Sulle pareti del muro perimetrale, vi sono 34 affreschi raffiguranti le persecuzioni afflitte dagli imperatori romani ai martiri. Di particolare interesse la cappella dei Santissimi Primo e Feliciano.
Nel XIV secolo il complesso era pericolante e così nel 1453 papa Niccolò V incaricò l’architetto e scultore fiorentino Bernardo Rossellino di restaurare tutto il complesso.